Resumo de aula apresentada pelo Dr Jonathan Downar em dezembro de 2022. O Prof. Downar, da Universidade de Toronto, é referência mundial em pesquisas com EMT em Psiquiatria.
Origem do comportamento que predomina na depressão
O "modo de comportamento" do qual o paciente com depressão não consegue sair corresponde a uma das atitudes emocionais que adotamos diante de ameaças, sejam essas ameaças imediatas ou imaginadas/antecipadas. Esses modos estão programados profundamente tanto em nossa genética como em todo reino animal e são essenciais à nossa sobrevivência.
Quando sentimos que não há opção de lutar, fugir, ignorar ou mesmo paralisar-se, só resta recolher-nos e esperar que a situação mude. A sinalização emocional de que "não vamos ganhar essa" depende de regiões na porção ventro lateral do córtex pré frontal, dentro do que se classifica como circuitos cerebrais de aversão / punição (non-reward), que recrutam o modo de comportamento de derrota / recolhimento.
Na depressão, os circuitos cerebrais (Nota 3) de "recolhimento" ("non-reward") ficam ativados de forma persistente, mesmo quando não há qualquer ameaça (Rolls 2016). O mesmo modo "de recolhimento" também é ativado quando estamos passando por uma doença física, como uma forte gripe, ou nos recuperando de uma cirurgia ou trauma (Nota 1).
O paciente com depressão fica preso em um ciclo interminável que envolve os circuitos que antecipam e monitoram ameaças e os circuitos que ativam o modo de recolhimento: o sofrimento reforça a antecipação de ameaças, que reforça o recolhimento, que reforça o sofrimento e assim por diante.
Essa "antecipação de perigos" é essencial para guiar nossa vida. Não somos movidos apenas pelo que motiva e dá prazer. Precisamos constantemente antecipar perigos e saber o que evitar. Circuitos diferentes são acionados nesses processos mentais que geram "motivação" e "evitação": "reward" e "non-reward".
Se há 99 razões para algo dar certo e 1 razão para dar errado, o paciente com depressão percebe e se apega àquilo que pode dar errado e fica preso em ruminações negativas que reforçam a sensação de que nada vale a pena tentar. Quando esse tipo de ruminação vêm à consciência, os circuitos "non-reward" estão ativados. O córtex pré-frontal ventro lateral está intensamente ativado.
Como sabemos por onde, no cérebro, passam esses circuitos, é possível ajudar o paciente a sair desse padrão de comportamento com diferentes estratégias de "manipulação" desses circuitos (Nota 2). A estratégia mais eficaz depende de quais "processos mentais" mais críticos para a perpetuação da depressão predominam no paciente.
Quando a sinalização de derrota é intensa, a possibilidade de questionar sua validade ou atitude mais adequada que o recolhimento nem chega a emergir na consciência, a sensação é irresistível. Ao interferir na atividade frontal ventro lateral, no entanto, uma mudança nesse sinal nos faz perceber a alternativa racional, ajuda a nos distanciar da percepção emocional e a adotar uma nova atitude, mais adaptativa. Esse é princípio do efeito da modulação no tratamento.
Três estratégias para três tipos de depressão
O alvo tradicional do tratamento com TMS, que já teve benefício comprovado clinicamente em milhares de pacientes, o córtex frontal dorsolateral, tem papel nos circuitos de "controle executivo", envolvidos na concentração, planejamento e tomada de decisão, funções que correspondem ao "lado racional" que equilibra nossa reação a emoções e impulsos (regulação emocional).
Outra estratégia já testada envolve uma região com papel mais relevante nos circuitos de motivação, recompensa e controle de impulsos: o córtex dorsomedial. Esse mesmo alvo, aprovado pelo FDA para o tratamento de Transtorno Obsessivo Compulsivo, demonstrou eficácia em um subgrupo de pacientes com depressão onde os circuitos de motivação e recompensa estavam menos comprometidos. O sintoma de anedonia é menos incidente nesse grupo (Drysdale 2016, Downar 2014), porém escolher esse alvo para depressão só é recomendado quando não há resposta ao alvo inicial em DLPFC, já que, como estratégia inicial, foi associado a índices de resposta mais baixos (Miron 2019, Dunlop 2019).
Em pacientes onde predomina ativação dos circuitos de recolhimento/evitação, talvez a melhor estratégia seja modular uma região situada mais lateralmente: o córtex orbito-frontal. Em um dos primeiros estudos a testar esse alvo (Feffer 2018), 24% de 42 pacientes que não haviam respondido ao tratamento no alvo dorsomedial tiveram remissão no alvo orbitofrontal. Estudos maiores com esse alvo estão em andamento e devem ser publicados ainda em 2023. A evidência até o momento sugere, para o Dr Downar, que em cerca de 20 a 25% dos pacientes com depressão esse pode ser o melhor alvo.
O Dr Downar citou também o trabalho de Drysdale, que estudou padrões de conectividade em 1180 pacientes e identifiou 4 biotipos funcinais de depressão, um deles altamente responsivo à rTMS no córtex dorsomedial (Biotipo I: 83% de melhora). O biotipo II, cujo padrão envolvia o córtex orbito-frontal lateral, é um candidato promissor ao tratamento com rTMS nesse alvo.
Além desses 3 alvos, há estudo em andamento (Joan Camprodon 2023) que pesquisa a TMS no parietal inferior para ideação suicida, área que também possui anti-correlação com sgACC e correlaciona-se com depressão ou resposta ao tratamento no robusto estudo que Siddiqi publicou em 2021, com base na análise de 713 pacientes tratados com DBS (n=101), TMS (n=151) ou com depressão após lesão cerebral (n=461).
O estudo de Siddiqi também identificou 2 sub-regiões dentro do DLPFC relacionadas à depressão ou à resposta ao tratamento e sugere estudar esses 2 alvos em estudos prospectivos: uma região anterior com anti-correlação ao sgACC associada a melhor resposta na depressão com perfil disfórico e uma região mais posterior associada a melhor resposta na depressão com sintomas ansiosos mais proeminentes. Essas regiões podem ser localizadas com base em métrica (Mir 2022), tanto usando a metodologia de Beam como, mais recentemente, o método SGP (veja como localizar os alvos de Fox e Siddiqi por SGP).
Nota 1: Em um estudo de 2009, pesquisadores Britânicos induziram, em voluntários, pela injeção de um tipo de vacina contra febre tifóide que provoca uma rápida e intensa resposta inflamatória, sintomas correlatos a depressão que eram tanto mais intensos quanto maior a ativação da área 25 (Cíngulo Sub-caloso), a mesma área hiperativa em pacientes com depressão.
Nota 2: Um exemplo impressionante desse mecanismo nasceu de um estudo de 2018, onde correlacionaram certos padrões de atividade elétrica com estados de humor depressivo, estudando pacientes com epilepsia que tiveram eletrodos implantados diretamente sobre o córtex orbito-frontal (aumento de potência theta e alfa no EEG invasivo do córtex orbito-frontal lateral). Em 2021, a aplicação desse conhecimento a uma paciente com depressão refratária teve sucesso em tratá-la com uma estratégia que se pode chamar de um "desfibrilador de pensamentos negativos" (Matéria na DW). Foram implantados eletrodos no córtex orbito-frontal lateral da paciente: no momento em que se identificava o padrão elétrico que correspondia à "assinatura dos pensamentos negativos", o sistema aplicava um breve trem de estímulos (como 1mA por apenas 6 segundos) e a paciente, apesar de não ter sensação física alguma com a estimulação, descrevia a sensação de que "vinha à tona um lado ultra-racional" que a permitia deixar de lado aquelas emoções negativas.
Nota 3: O conceito de redes ou circuitos neuronais aqui usado vem da análise, em exames de ressonância funcional, de como diferentes regiões cerebrais se conectam a partir das oscilações em seu consumo de oxigênio. Se uma elevação no consumo de oxigênio em uma região é repetidamente acompanhada de elevação similar em outra região, isso indica que elas estão conectadas positivamente. Se uma elevação em um região é acompanhada de redução em outra, significa que estão conectadas negativamente (anti-correlação). Dependendo de quão estritos são os critérios para definir essa conectividade, o número de redes neurais definidos varia. Duas redes são definidas muito claramente: a chamada "rede de modo de repouso" (Default Mode Network), ativa quando o sujeito não tem sua atenção voltada a nenhuma tarefa no meio externo, quando sua atenção está voltada ao "mundo interno"; e redes ativadas por tarefas. Definições menos estritas detectam até 17 redes (Yeo 2011), envolvidas em processos cognitivos mais complexos. Redes envolvidas em motivação/recompensa ("reward") ou aversão/punição ("non-reward") estão entre as 17 redes claramente definidas. Edmund Rolls dedicou-se a estudar as alterações nessas redes em pacientes com depressão. Em estudo de 2016, comparando 421 pacientes com depressão e 488 controles, verificou que na depressão o córtex orbit o-frontal medial (Área 13, envolvido em motivação/recompensa) tem menos conectividade com sistemas de memória e o córtex orbito-frontal lateral (Áreas 47/12), envolvido em aversão/punição, tem maior conectividade com o precuneus (área envolvida no sentido de identidade, agência, auto-imagem) e o giro angular (relacionada a linguagem), alterações essas que eram normalizadas com o tratamento antidepressivo bem sucedido.
Referências:
1. Rolls ET. A non-reward attractor theory of depression. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Sep;68:47-58. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.05.007. Epub 2016 May 12. PMID: 27181908.
2. Feffer K, Fettes P, Giacobbe P, Daskalakis ZJ, Blumberger DM, Downar J. 1Hz rTMS of the right orbitofrontal cortex for major depression: Safety, tolerability and clinical outcomes. Eur Neuropsychopharmacol. 2018 Jan;28(1):109-117. doi: 10.1016/j.euroneuro.2017.11.011. Epub 2017 Nov 17. PMID: 29153927.
3. Drysdale AT, Grosenick L, Downar J, Dunlop K, Mansouri F, Meng Y, Fetcho RN, Zebley B, Oathes DJ, Etkin A, Schatzberg AF, Sudheimer K, Keller J, Mayberg HS, Gunning FM, Alexopoulos GS, Fox MD, Pascual-Leone A, Voss HU, Casey BJ, Dubin MJ, Liston C. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nat Med. 2017 Jan;23(1):28-38. doi: 10.1038/nm.4246. Epub 2016 Dec 5. Erratum in: Nat Med. 2017 Feb 7;23 (2):264. PMID: 27918562; PMCID: PMC5624035.
4. Downar, J., Geraci, J., Salomons, T. V., Dunlop, K., Wheeler, S., McAndrews, M. P., . . . Giacobbe, P. (2014). Anhedonia and reward-circuit connectivity distinguish nonresponders from responders to dorsomedial prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression. Biological Psychiatry, 76(3), 176-85. doi:10.1016/j.biopsych.2013.10.026
5. Miron JP, Feffer K, Cash RFH, Derakhshan D, Kim JMS, Fettes P, Giacobbe P, Blumberger DM, Daskalakis ZJ, Downar J. Safety, tolerability and effectiveness of a novel 20 Hz rTMS protocol targeting dorsomedial prefrontal cortex in major depression: An open-label case series. Brain Stimul. 2019 Sep-Oct;12(5):1319-1321. doi: 10.1016/j.brs.2019.06.020. Epub 2019 Jun 20. PMID: 31266722.
6. Dunlop K, Sheen J, Schulze L, Fettes P, Mansouri F, Feffer K, Blumberger DM, Daskalakis ZJ, Kennedy SH, Giacobbe P, Woodside B, Downar J. Dorsomedial prefrontal cortex repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-refractory major depressive disorder: A three-arm, blinded, randomized controlled trial. Brain Stimul. 2020 Mar-Apr;13(2):337-340. doi: 10.1016/j.brs.2019.10.020. Epub 2019 Oct 31. PMID: 31711880.
7. Downar J. Orbitofrontal Cortex: A 'Non-rewarding' New Treatment Target in Depression? Curr Biol. 2019 Jan 21;29(2):R59-R62. doi: 10.1016/j.cub.2018.11.057. Erratum in: Curr Biol. 2019 Mar 4;29(5):896. PMID: 30668950.
8. Siddiqi SH, Schaper FLWVJ, Horn A, Hsu J, Padmanabhan JL, Brodtmann A, Cash RFH, Corbetta M, Choi KS, Dougherty DD, Egorova N, Fitzgerald PB, George MS, Gozzi SA, Irmen F, Kuhn AA, Johnson KA, Naidech AM, Pascual-Leone A, Phan TG, Rouhl RPW, Taylor SF, Voss JL, Zalesky A, Grafman JH, Mayberg HS, Fox MD. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nat Hum Behav. 2021 Dec;5(12):1707-1716. doi: 10.1038/s41562-021-01161-1. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34239076; PMCID: PMC8688172.
9. Scangos KW, Khambhati AN, Daly PM, Makhoul GS, Sugrue LP, Zamanian H, Liu TX, Rao VR, Sellers KK, Dawes HE, Starr PA, Krystal AD, Chang EF. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1696-1700. doi: 10.1038/s41591-021-01480-w. Epub 2021 Oct 4. PMID: 34608328.