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Uma maneira de "medir" se o efeito da TMS foi superior ao placebo

Um preconceito comum entre profissionais de saúde com relação à TMS é imaginar que a sua eficácia é fruto de efeito placebo. Mesmo diante de índices de sucesso superiores a medicação na depressão resistente a tratamento, imaginam que o responsável pela resposta seja o efeito placebo mais potente produzido por todo aparato tecnológico e atenção envolvidas no tratamento com rTMS.


Mas qual a potência de diferentes modalidades de placebo? Uma sessão placebo de TMS tem efeito maior que um placebo medicamentoso? Estudo citado pelo Prof Daskalakis no congresso da ABP de 2023 diz que não.


Aula do Prof Daskalakis em que soube desse trabalho

Este estudo, de Brett Jones, publicado no JAMA em 2021, procurou responder essa e outras perguntas com base na análise 52 estudos placebo controlados que envolveram mais de 3 mil pacientes.

 

“Em pacientes que não responderam a dois diferentes antidepressivos, novas tentativas com medicamentos provavelmente terão a mesma eficácia de um placebo.” (Zafiris Daskalakis – 20/10/23, ao correlacionar STAR-D com estudo de Brett Jones - JAMA 2021)


 

O índice usado para medir o tamanho do efeito placebo foi o "Hedges G", que reflete em quantos desvios padrão o escore de depressão melhorou após o placebo. Um efeito acima de 0.8 é considerado grande.


A magnitude do efeito placebo de diferentes modalidade de placebo na depressão resistente ao tratamento (definida por ausência de resposta a 2 ou mais medicações), em 52 estudos (sendo 22 rTMS, 20 medicação oral, 3 Quetamina, 3 DBS, 3 tDCs, 1 VNS) foi em média 1.01(0.91-1.18), um efeito grande!


Embora o efeito placebo inclua fenômenos puramente estatísticos (como a regressão à média), mecanismos neurofisiológicos também parecem envolvidos no caso da depressão. Uma maior expectativa de receber tratamento ativo é associada a maior efeito placebo e à ativação em redes de motivação e recompensa, que estão disfuncionais na depressão.


Para estudos em que índices de resposta (n=42) e remissão (n=25) foram relatados, Jones observou em média 21.2% de resposta e 13.0% de remissão no grupo placebo, índices similares aos observados para tratamentos a partir do "Step 3" no estudo STAR-D.


Notem que esses índices foram observados em "depressão resistente a mais de 2 tratamentos". Para depressão não resistente a tratamento, a resposta ao placebo em média foi de 35-40% e a remissão em média 22%.


Surpreendentemente não houve diferença estatística significativa entre as diferentes modalidades de placebo: a magnitude de melhora foi similar entre grupos que usaram uma pílula placebo, TMS placebo ou mesmo DBS placebo (em pacientes que tiveram implantes de eletrodos de estimulação cerebral).


Magnitude do efeito placebo medida por Hedges g:

Oral em pílula: g=1.14 (0.99 a 1.3)

Parenteral: g=1.33 (0.63-2.04)

Placebo líquido: g=0.45 (-0.26-1.15)

rTMS: g=0.89 (0.63-1.15)

tDCs: g=1.32 (0.53-2.11)

DBS: g=0.86 (0.58-1.14)


Apenas 3 fatores foram associados a maior efeito placebo: estudos promovidos pela indústria (presume-se que devido à maior expectativa de receber tratamento ativo), ano de publicação mais recente e estudos em que a randomização foi precedida por uma fase "open-label" (presume-se que por um efeito residual da fase aberta se extendendo à fase de randomização a placebo).


Quanto ao título que dei à postagem, quis sugerir "Uma maneira de medir se o efeito da TMS que obteve no seu paciente foi superior à média do efeito placebo", usando o seguinte método.


Como o estudo de Jones observou um redução média do escore de depressão em 1 desvio padrão e o índice IBI-D (que usa média e desvio padrão da população STAR-D) fornece uma medida individual em "desvios padrão", se o escore IBI-D antes e depois do tratamento reduziu além de 1 ponto, a resposta já é superior à média do efeito placebo, resta agora trazer ao escore IBI-D associado a remissão sustentada (-2.7), como expliquei nessa outra postagem.


Outra observação valiosa que aprendi no congresso da ABP de 2023 veio do Prof Sackeim, enquanto apresentava dados do estudo que analisou a resposta a TMS em mais de 13 mil pacientes (Brain Stim 2023). O Prof Sackeim mostra como o efeito da TMS pode ser até duplicado (indo dos cerca de 30-40% de remissão para perto de 80%) quando é possível estender o regime e alcançar os "respondedores lentos".




Referências:


1. Jones BDM, Razza LB, Weissman CR, Karbi J, Vine T, Mulsant LS, Brunoni AR, Husain MI, Mulsant BH, Blumberger DM, Daskalakis ZJ. Magnitude of the Placebo Response Across Treatment Modalities Used for Treatment-Resistant Depression in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2125531. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.25531. Erratum in: JAMA Netw Open. 2021 Dec 1;4(12):e2144993. PMID: 34559231; PMCID: PMC8463940.


2. Hutton TM, Aaronson ST, Carpenter LL, Pages K, Krantz D, Lucas L, Chen B, Sackeim HA. Dosing transcranial magnetic stimulation in major depressive disorder: Relations between number of treatment sessions and effectiveness in a large patient registry. Brain Stimul. 2023 Sep-Oct;16(5):1510-1521. doi: 10.1016/j.brs.2023.10.001. Epub 2023 Oct 11. PMID: 37827360.

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