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O protocolo Stanford ("SNT ou Saint") de Estimulação Magnética Transcraniana

Com esse regime de tratamento, agora autorizado pelo FDA, seus autores relataram índices de sucesso que chegaram a ser superiores àos da Eletroconvulsoterapia no tratamento de depressão, porém os achados ainda não foram replicados por outros grupos e seus índices de sucesso fora do ambiente de pesquisa ainda não foram divulgados.


Desde 2020, quando Cole e Williams relataram índices de remissão na faixa de 90% com seu protocolo super-intensivo de TMS para tratamento de pacientes com depressão altamente refratários, esse método vem despertando esperanças em pacientes e interesse em replicar os resultados por parte de profissionais que atuam em neuromodulação.


Ao longo dos últimos 2 anos conversei com muitos colegas que tiveram experiência com protocolos super-intensivos similares e minha impressão foi que, ao menos no curto prazo (1 semana), regimes super-intensivos, por si só, não resultam em índices de resposta tão rápidos como os descritos pelos autores de Stanford. Recomendo, portanto, a quem os pretende experimentar, conversar cuidadosamnte com os pacientes para evitar eventual frustração de suas expectativas. Regimes super-intensivos, no entanto, tem poderoso efeito de engajamento e aderência, e mesmo que os pacientes não respondam na primeira semana, parecem aumentar significativamente os índices de remissão quando combinados a regimes menos intensivos ou mesmo convencionais nas semanas subsequentes.


Voltando ao protocolo de Stanford original. Sua reprodutibilidade esbarra em uma série de obstáculos: o protocolo é uma combinação de estratégias, uma delas considerada "proprietária" da Magnus Medical (considerada a essência ("core") do método pela Magnus), portanto só poderia ser replicado totalmente com autorização da empresa: trata-se de um método para definição de alvo com base na rsfMRI que usa, ao invés de correlação e anti-correlação com base em voxels individuais ou regionais, uma delimitação de regiões baseada em "hierarchical clustering" (Fox também tem uma patente do seu método). Um dos principais autores do estudo de Stanford, Brandon Bentzley, deixou Stanford em 2021 para se dedicar em tempo integral à Magnus Medical, como seu CSO (Chief Science Officer).


Mesmo que o estudo seja replicado, entre todas as inovações em relação ao método convencional, cada uma justificada por uma série de referências no que Nolan Williams classifica como "neuroscience-informed accelerated iTBS protocol" (vejam em sua aula online), não se pode ainda identificar o quanto cada contribuiu para o sucesso. São elas:


  • Uso de Neuronavegação

  • Definição de alvo em DLPFC com base em anticorrelação com sgACC por análise de rsfMRI que distingue regiões com base em "hierarchichal clustering"

  • Regime "super intensivo": 10 sessões por dia por 5 dias, com pausa de 50 minutos entre sessões

  • Protocolo theta-burst "ampliado": ao invés de 600 pulsos, 1800 pulsos.

  • Intensidade de estímulo em 90% do limiar motor, ajustado pela fórmula de Stokes, que leva em conta a diferença de profundidade entre o alvo terapêutico e o córtex motor do sítio onde o limiar foi obtido.

Outro elemento que imagino possa dificultar sua reprodutibilidade tem o mesmo fundamento que pode explicar as grandes diferenças de eficácia entre estudos placebo controlados e estudos abertos e também fundamenta a combinação entre protocolos cognitivos e protocolos terapêuticos que se viu nas aprovações recentes do FDA para TOC e Tabagismo: a dependência do estado basal ("state-dependency") para o sucesso terapêutico.


Como os efeitos terapêuticos da TMS tem diferentes graus de "state-dependency", o estado cognitivo do paciente ao receber o tratamento (como suas expectativas, o grau de atenção, abertura ao aprendizado e engajamento) podem ter sinergismo ou antagonismo com a intervenção biológica. Dito de outra maneira: talvez uma intervenção biológica idêntica, fora do "ambiente cognitivo" do estudo de Stanford (que não possui um "protocolo cognitivo" divulgado), não tenha a mesma eficácia.

Outras notas em relação ao protocolos SAINT: olhando com atenção aos 3 estudos, os resultados não parecem tao espetaculares como parecem a quem ouve apenas o relato de "remissão de 90% em 5 dias".


A autorização do FDA não indica que o FDA reconhece o método como superior ao regime convencional. O FDA concedeu autorização ao SNT baseada em "Equivalência substancial" (Nota 1).


Os ensaios clínicos que fundamentaram a decisão foram um estudo placebo controlado com análise de apenas 14 pacientes tratados e 15 pacientes placebo (Cole 2022), um estudo aberto com 21 pacientes (Cole 2020) e um piloto com 6 pacientes (Williams 2018).


O perfil dos pacientes nesses 3 estudos foi diferente, particularmente no grau de refratariedade.


No piloto de 2018, os 6 pacientes eram altamente refratários: não haviam respondido nem ao regime convencional de TMS nem à ECT, 4 deles não haviam respondido a Ketamina, todos estavam na faixa de máxima refratariedade de Maudsley (17-20 pontos) e o escore médio em MADRS era de 40 (onde 35-60 corresponde a depressão severa).


Ao término dos 5 dias, 4 desses estavam com escore correspondente a remissão e 5 haviam respondido (queda de escore acima de 50%), com MADRS médio do grupo em 6. Na avaliação após 4 semanas já não se encontrava pacientes responsivos: o escore MADRS médio do grupo era de 33.


No estudo aberto de 2020, que chamou bastante atenção para o método ao relatarem remissão de 90% (19 dos 21 entraram em remissão na primeira semana e 60%[12/20] continuavam em remissão após 4 semanas - ou 86.36% e 57.14% na análise ITT), o grupo de pacientes analisados tinha refratariedade ainda alta, com Mausdley médio de 10.14 (dentro destágio 3 (9-12) entre as 5 faixas de refratariedade): 7 pacientes não haviam respondido a TMS convencional, haviam falhado em média a 5.8 medicações, o escore médio em HAM17 era de 25.9 (onde 17-23 corresponde a depressão moderada e 24-52 severa) e em MADRS 34.8.


Resultados do estudo aberto (Cole 2020)

Já no estudo placebo controlado de 2022, o perfil dos 29 pacientes analisados (14 tratados) foi diferente: não recrutaram pacientes que haviam tentado TMS convencional. A refratariedade média era um pouco mais baixa (Maudsley 9) que a do estudo aberto, bem como o escore basal em MADRS (31, onde 20-34 corresponde a depressão moderada e <7 remissão).


Como é comum em estudos placebo-controlados, os índices de remissão relatados foram menores que os do estudo aberto. Ao invés de 90%, observaram remissão em 64% na primeira semana e, após 4 semanas, 42.9%, valor esse não muito diferente da remissão observada em estudos abertos com regime convencional.


Comparem, por exemplo, com a remissão de 40.2% após 4 semanas que Fitzgerald obteve em 179 pacientes altamente refratários (79 com ECT prévia, sendo 35 não-responsivos à ECT), usando um regime convencional de TMS com priming e baixa frequência à direita ou TMS bilateral (10Hz F3, 1Hz F4).


Afora a remissão, o objetivo principal de qualquer tratamento antidepressivo, os índices de resposta do SAINT (melhora de 50% ou mais) foram de 71.4% na primeira semana a 64.3% após 4 semanas.


Resultados do estudo placebo-controlado (Cole 2022)

Por fim: embora a estratégia de adotar regime super-intensivo, isoladamente, não tenha ainda sido reproduzida como eficaz para obter maior sucesso terapêutico, uma série de outras estratégias já foram ou se revelam promissoras, como:


  • Aumento de número de pulsos para 4 ou 5 mil (Sackheim 2020)

  • Extensão semi-intensiva (2x/semana) por 6 semanas adicionais com aumento de remissão para índices próximos de 80% (Carpenter 2017, Harel 2014) levando em conta o perfil de resposta individual (Blumberger 2019).

  • Mudança de alvo quando não há melhora do escore em ao menos 20% após 10 sessões de AF em F3:

  • Uso de Neuronavegação: não apenas para garantir precisão do alvo como para evitar a "diluição" da modulação a cada sessão (Caulfield 2022)



 

Referências e Notas:


Nota 1: Na autorização do SAINT, o FDA reconheceu equivalência com outro sistema de TMS (decisão FDA Saint), diferente das aprovações "De Novo", onde o FDA é mais rigoroso com os estudos clínicos necessários (Exemplo de TMS "De Novo" de 2008, para o sistema Neurostar). O FDA considerou o sistema Saint equivalente ao sistema Nexstim, o sistema Nextsim equivalente ao sistema MagVita, o sistema Magvita equivalente ao Neurostar, que foi o primeiro a obter aprovação (De Novo).


1. Cole EJ, Phillips AL, Bentzley BS, Stimpson KH, Nejad R, Barmak F, Veerapal C, Khan N, Cherian K, Felber E, Brown R, Choi E, King S, Pankow H, Bishop JH, Azeez A, Coetzee J, Rapier R, Odenwald N, Carreon D, Hawkins J, Chang M, Keller J, Raj K, DeBattista C, Jo B, Espil FM, Schatzberg AF, Sudheimer KD, Williams NR. Stanford Neuromodulation Therapy (SNT): A Double-Blind Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2022 Feb;179(2):132-141. doi: 10.1176/appi.ajp.2021.20101429. Epub 2021 Oct 29. PMID: 34711062.


2. Cole EJ, Stimpson KH, Bentzley BS, Gulser M, Cherian K, Tischler C, Nejad R, Pankow H, Choi E, Aaron H, Espil FM, Pannu J, Xiao X, Duvio D, Solvason HB, Hawkins J, Guerra A, Jo B, Raj KS, Phillips AL, Barmak F, Bishop JH, Coetzee JP, DeBattista C, Keller J, Schatzberg AF, Sudheimer KD, Williams NR. Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy for Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry. 2020 Aug 1;177(8):716-726. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19070720. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32252538.


3. Williams NR, Sudheimer KD, Bentzley BS, Pannu J, Stimpson KH, Duvio D, Cherian K, Hawkins J, Scherrer KH, Vyssoki B, DeSouza D, Raj KS, Keller J, Schatzberg AF. High-dose spaced theta-burst TMS as a rapid-acting antidepressant in highly refractory depression. Brain. 2018 Mar 1;141(3):e18. doi: 10.1093/brain/awx379. PMID: 29415152; PMCID: PMC5837258.


4. Fitzgerald PB, Hoy KE, Singh A, Gunewardene R, Slack C, Ibrahim S, Hall PJ, Daskalakis ZJ. Equivalent beneficial effects of unilateral and bilateral prefrontal cortex transcranial magnetic stimulation in a large randomized trial in treatment-resistant major depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2013 Oct;16(9):1975-84. doi: 10.1017/S1461145713000369. Epub 2013 May 13. PMID: 23663510.





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