Um "neuroplastógeno" que pode dobrar a eficácia da Estimulação Magnética e ainda permitir tratamento completo em 1 dia?

Divulgação de resultados impressionantes do estudo ONE-D (Vaughn et al., 2024) durante o encontro anual da CTMSS em Junho de 2025 por Johnathan Downar sugerem que uma “combinação” seja uma estratégia ainda mais poderosa do que se esperava conseguir com “precisão ou personalização” ao usar regimes intensivos de tratamento.

Nota: nada nesse texto foi escrito com uso de IA. O software Zotero foi usado para formatar referências.

Versão em vídeo de uma proposta para replicar e otimizar o estudo ONE-D

No estudo ONE-D, apresentado no evento da Clinical TMS society em 2025, Jonathan Downar combinou uma dose única de D-cicloserina a um regime super-intensivo de TBi 600 pulsos a 120% no alvo "DLPFC posterior" (Pnz 0.38 Pal 0.28) (Mir-Moghtadaei et al., 2022) com 20 sessões em 1 único dia, intervalo de 30 minutos entre sessões, e obteve remissão acima de 70% e resposta ao redor de 90% em um grupo de 32 pacientes. A remissão não foi observada no dia sequinte à aplicação, mas se estabeleceu ao longo das semanas seguintes, seguindo uma curva de decaimento exponencial, com o "teto" ao redor de 6 semanas.

Pre-print One-D (Downar 2025)

O trabalho de Downar foi motivado por trabalho prévio de Alexander McGirr (J. Cole et al., 2022), que também fez apresentação em San Diego. McGirr fez estudo placebo controlado com 50 pacientes em que a combinação de D-cicloserina apenas durante as 10 primeiras entre 20 sessões de TMS em regime convencional breve e sublimiar de Theta-burst (TBi 600 pulsos a 80% de MT em F3) em 4 semanas, aumentou os índices de resposta de 29.3% a 73.9%.

Alexander McGirr (J. Cole et al., 2022)

Outra apresentação de Downar sobre o ONE-D, em evento de Stanford em 03/25 está disponível online.

O quanto esses resultados podem encorajar uma mudança de direção na pesquisa com TMS?

Na década inicial após o registro FDA do primeiro sistema de EMT para tratamento da depressão (FDA 2008) a evolução da técnica baseada em otimização de parâmetros e alvos no regime convencional de 6 semanas apontava para um teto de remissão ao redor de 1/3 e de resposta ao redor de 2/3.

A partir de 2017-2018, época em que surgiu o termo “precision psychiatry” (Fernandes et al., 2017) e especialmente após a publicação do estudo piloto do SAINT (Williams et al., 2018) e do subsequente estudo aberto com 21 pacientes (Cole et al., 2020), em que relataram até 90% de remissão com 1 semana de tratamento super intensivo e alvo personalizado em uma população de pacientes altamente refratários, esforços de pesquisa se voltaram a regimes personalizados e precisos, com o objetivo de modular o alvo, na convexidade pré-frontal, dentro da rede de controle cognitivo, que tivesse conectividade inibitória com o alvo límbico crítico na rede de saliência, o cíngulo subcaloso (sgACC), como anteciparam achados do trabalho de Fox (Fox et al., 2012) que mais tarde foram reproduzidos em estudos retrospectivos de Siddiqi (Siddiqi et al., 2021) e Cash (Cash et al., 2021).

Fox (Fox et al., 2012)

Porém os resultados frustrantes do primeiro estudo SAINT placebo-controlado (Cole et al., 2022), onde após 4 semanas a remissão foi de apenas 42% mesmo em uma população com refratariedade moderada (Maudsley 9), além da baixíssima expectativa de acessibilidade de métodos que exigissem esse grau de sofisticação, tem reduzido as perspectivas de relevância clínica da “precisão” no futuro próximo.

(Cole et al., 2022)

Outra pista de que, mesmo com alta precisão, a capacidade de modulação é limitada, vem de estudos com marcadores motores. Quando se procurar aumentar ou reduzir a excitabilidade motora com TMS nós temos certeza de que estamos no alvo, já que cada pulso produz uma resposta motora visível e mensurável. Dezenas de estudos usaram a variação da amplitude motora média antes a após sessões de TMS repetitiva na busca por parâmetros ótimos de modulação. Estudos como esses demonstraram a maior rapidez e consistência de diferentes parâmetros em padrões de Theta-burst, Quadripulse ou outros para modular o córtex motor. Em estudo com 16 pacientes (Nettekoven et al., 2015), Nettekoven observou que 9 deles não respondiam com aumento de excitabilidade motora após uma ou mais sessões de Theta-burst inibitório.

(Nettekoven et al., 2015)

Mesmo ao se usar o padrão Quadripulse, considerado o padrão modulador "mais potente" (Tiksnadi et al., 2020), em média 40% permaneciam com respostas motoras sem aumento a QPS e 50% sem aumento a TBi a qualquer momento durante 1 hora após a modulação em estudo com 46 sujeitos (30 com estimulação real e 16 com estimulação placebo).

(Tiksnadi et al., 2020)

Expectativa de reprodutibilidade e otimização de protocolos com agonistas NMDA

Como o ONE-D foi um estudo aberto e os pacientes foram selecionados entre aqueles que se recusarum a aceitar o regime convencional com sessões diárias ou mesmo um regime intensivo com 8 sessões por dia por 5 dias, é grande o risco de um viés de seleção explicar os altos índices de resposta. Entre os 32 pacientes tratados, 13 já haviam feito TMS e não é relatado se esses 13 eram previamente respondedores ou não.

A bobina utilizada foi uma figura de oito com dimensões um pouco maiores que o habitual (L-AMPA coil, 2.03SMT, pulso 275 µs, diâmetro 150 a 200mm) registrada no FDA como equivalente a bobinas Figura de 8 como as da Neurosoft (AFEC-03-100-C, até 2.33 SMT, pulso 280 µs), porém a focalidade desse modelo é mais comparável à da bobina duplo cone (DCC-03-125-C, 2.27 SMT, pulso 410 µs, diâmetros 96 a 130mm).

Embora Downar encoraje a adoção clínica de tal regime em certas situações:

"Importantly, this regimen does not involve any elements that fall outside the scope of evidence-based, off-label prescribing. A regimen such as ONE-D can therefore be considered by prescribers on a risk/benefit basis, for patients who are unresponsive to medication and suitable for TMS, but unable to attend multiple days of treatment, and therefore seeking to maximize the effect of a single day of TMS." (Vaughn et al., 2024)

... me parece que a compreensão dos efeitos da D-cicloserina e da D-Serina precisa ser aprofundada e temo que leituras superficiais interpretem "neuroplastógeno" como uma fórmula mágica que irá duplicar a eficácia da TMS e desencadeie abusos que tenham o efeito oposto. McGirr nota que a ação da D-cicloserina de "abrir janela de plasticidade" perdure apenas por prazos curtos e em algumas situações a droga posssa ter o efeito oposto.

(J. Cole et al., 2022): "concern that repeated pairings of DCS and iTBS could engage homeostatic mechanisms, occlude plasticity, and potentially decrease treatment efficacy based on our own data in healthy individuals in which it blunted iTBS motor plasticity (Selby et al., 2019); inconsistent data from previous healthy motor plasticity studies (Teo et al., 2007) (J. Wrightson, PhD, personal communication, August 19, 2022), and ex vivo slice physiology indicating NMDA-receptor internalization with glycine or D-serine (Nong et al., 2003)."

Mesmo considerando que um dos estudos é aberto e outro placebo-controlado, comparando os índices de resposta e remissão de McGirr e Downar, é razopável suspeitar que os resultados superiores de Downar possam ser relacionados ao uso a D-cicloserina por um prazo muito curto, ótimo para abrir a janela de plasticidade, e no estudo de McGirr o prazo de 10 dias de D-cicloserina possa ter atenuado a resposta. Notem que a duplicação de índice de resposta em McGirr só foi significativa na escala MADRS, mas não foi significativa na escala QIDS-SR.

em McGirr a melhora com DCS só foi significativa na escala MADRS, mas não foi significativa na escala QIDS-SR

Já em Downar, os índices de 75% de remissão e 90% de resposta são observados em todas escalas, mesmo na GAD-7. O alvo escolhido por Downar, DLPFC posterior, pode também ter contribuído para a melhor resposta na ansiedade.

ONE-D: HDRS-17, BDI-II, PHQ-9, GAD-7: resposta e remissão elevadas em todas escalas.

Pensando em otimizar o protocolo com agonista NMDA e também em obter resposta mais rápida, Downar cita estudo de Valerie Voon (Cui et al., 2024) com 75 pacientes submetidos a protocolo acelerado em 5 dias que comparou duplo alvo, alvo único e placebo. Voon combinou rTMS convencional em F3 a 20Hz seguida de cTBS em Fp2 e aplicando 4 sesssões por dia a intervalos de 50-60 minutos, por 5 dias seguidos. Embora não tenham usado agonista NMDA, também observaram, após 5 dias, melhora que se manifestou tardiamente, 1 e 4 semanas após o término do tratamento, e que foi mais rápida no grupo em que se usou duplo-alvo.

Valerie Voon (Cui et al., 2024)

A escolha de Theta-burst por Downar foi motivada essencialmente pela brevidade para administração de 20 sessões em 1 único dia. Protocolos com Theta-burst nunca mostraram superioridade quando comparados a protocolo convencional, apenas equivalência com maior brevidade (Blumberger et al., 2018), porém recentemente dúvidas foram lançadas mesmo sobre a equivalência (Wada et al., 2025).

Inferioridade Theta-burst para protocolo com duplo alvo (Wada et al., 2025)

 20 sessões em um único dia exigem também altíssima carga horária de trabalho e provavelmente pacientes aceitassem e tolerassem até melhor a distribuição ao longo de 2 dias.

Como a brevidade também pode ser obtida reduzindo a pausa no regime convencional para até 4 segundos (Cash et al., 2017), o que permite aplicar 3000 pulsos em 10 minutos, a combinação de um regime convencional em DLPFC posterior com Theta-burst contínuo em FP2, como Valerie Voon, pode se revelar superior como estratégia de duplo alvo pensando em obter resposta mais rápida e com menor exigência de potência e maior conforto.

Uma fonte de dificuldade na reprodução é a disponibilidade de D-Cicloserina. No Brasil ela está disponível facilmente apenas como reagente químico e não para administração via oral. Downar aponta que a D-Serina, isômero sintético da L-Serina presente na dieta, é facilmente obtida no Brasil e também tem efeito agonista NMDA, apenas com menor permeabilidade à barreira hematoencefálica. Downar recomenda a dose de 6 gramas via oral para o propósito de abrir a janela de plasticidade.

Estudo de Downar em andamento, com uso de D-Serina e triplo alvo.

Com essas considerações, sugiro tentativas de reprodução com os seguintes parâmetros:

Sugestão para otimização e replicação, em 2 dias, do One-D: "D-Serina 2D"?

Sugestão de critérios de inclusão e exclusão:

1) Idade acima de 18 anos (para dar consentimento informatdo) e paciente não tem disponibilidade para o regime convencional, que exige visitas diárias por no mínimo 4 semanas.

2) Episódio atual de depressão no mínimo moderada (QIDS-SR16 ≥ 11), duração mínima de 6 meses e falha em resposta a no mínimo 1 medicamento. Exclusão em caso de depressão psicótica ou risco iminente de suicídio.

3) Sem mudança em medicação psicotrópica há 4 semanas e disposto a manter mesma medicação por mais 6 semanas. Não tomou D-Serina ou D-Cicloserina nos últimos 3 meses.

4) Não tem implante coclear, não usa bupropiona, clomipramina ou maprotilina e não tem outra condição ou use droga que aumente significativamente o risco de crise convulsiva.

5) Não fez tratamento prévio com EMT.

Avaliações

8 avaliações de Outcome primário e secundários ao longo de 12 semanas: Dia 0, semanalmente desde +1 semana até +6 semanas, avaliação final após 12 semanas.

Outcome primário

1) QIDS-SR16

Secundários

1. IBI-D (combinação de QIDS-SR16, WSAS, Q-LES-Q-SF)

2. PHQ-9

3. MADRS-S

4. GAD-7

   
   

Questionário de admissão

• Dados do paciente enviados pela plataforma kandelscreen anonimamente para análise, identificados por código junto a email do profissional responsável pelo tratamento.

• Serão registrados idade, sexo, escolaridade, ocupação, situação sócio-econômica e regime econômico do tratamento (gratuito, com ou sem cobertura ou reembolso por seguro saúde)

• Obrigatório usar layout em Figura de oito (seja em formato plano, angulado ou duplo-cone) e especificar modelo de bobina e modelo de equipamento utilizado

• Profissional deve responder critérios de refratariedade de Maudsley.

• Escalas adicionais sugeridas à admissão: Motivação e expectativa. Risco de suicídio: SUAS-S (auto-aplicada) ou Columbia- SSRS (aplicada por profissional). Depressão psicótica: PDAS (aplicada por profissional). PANAS (auto-aplicada): para avaliar se perfil de afetos positivos ou negativos tem correlação com a resposta à EMT. HCL-32 (auto-avaliação de sintomas de hipomania)

Questionário de segurança e termo de consentimento informado

O paciente deve responder o questionário de segurança disponível nesse link da plataforma kandelscreen e deve ser atestada sua compreensão do texto apresentado ao final do questionário, e deve ser esclarecido também que o regime convencional, com eficácia bem estabelecida no tratamento da depressão, para o qual esperamos que em média que 1/3 dos pacientes experimente remissão dos sintomas e 2/3 experimentem melhora ao redor de 50% na sintomatologia, exige visitas diárias para aplicação de 20 a 30 sessões ao longo de 4 a 6 semanas.

Regimes acelerados, como este que o paciente escolhe receber, com aplicação de 20 sessões em 2 dias, tem segurança bem estabelecida porém o índice de eficácia esperado ainda não foi bem estabelecido.

Procedimento

• 20 sessões em 2 dias. D-Serina 6 gramas VO 1 hora antes da primeira sessão do dia

• Limiar motor estabelecido em hot-spot próximo a C3 como referência para tratamento em DLPFC posterior e limiar próximo a C4 como referência para tratamento em Fp2

• Theta-burst contínuo em Fp2 com bobina Fig8 em orientação crânio-caudal, 1800 pulsos em 2 minutos. Intensidade alvo a 120% LM ou o máximo tolerado pelo paciente, que deve ser anotado e informado. Tbc com bursts de 3 pulsos a 50Hz repetidos a 5Hz com pausa de 1 segundo a cada 40 segundos ou 600 pulsos. Fp2 localizado por 10% da distância nasion-inion (ponto Fpz), acima do nasion e 5% da circunferência craniana na linha que passa por Fpz-T3-Oz-T4-Fpz, à direita de Fpz.

• Pausa de 5 minutos

• rTMS a 10Hz em DLPFC posterior localizado por sistema SGP:

  • Marcar S' na linha nasion-inion a distância correspondente a 38% da distãncia Nasion-inion.

  • Medir distãncia tragus esq-tragus dir passando por S' e partindo do "centro gravitacional" da "figura geométrica" do tragus, como ilustrado nesse link, e marcar DLPFC posterior a 28% do tragus esquerdo, ao longo dessa linha. Essas frações podem ser calculadas online nesse link.

  • Intensidade alvo a 120% LM ou o máximo tolerado pelo paciente, que deve ser anotado e informado. Bobina orientada no eixo póstero-anterior, trens a 10Hz por 4 segundos, pausa de 4 segundos, 75 trens (total de 3000 pulsos em 10 minutos)

• Intervalo de 30 minutos entre as 10 sessões do dia 1 e 10 sessões do dia 2.

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Referências:

Blumberger, D.M., Vila-Rodriguez, F., Thorpe, K.E., Feffer, K., Noda, Y., Giacobbe, P., Knyahnytska, Y., Kennedy, S.H., Lam, R.W., Daskalakis, Z.J., Downar, J., 2018. Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression (THREE-D): a randomised non-inferiority trial. The Lancet 391, 1683–1692. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30295-2

Cash, R.F.H., Cocchi, L., Lv, J., Fitzgerald, P.B., Zalesky, A., 2021. Functional Magnetic Resonance Imaging–Guided Personalization of Transcranial Magnetic Stimulation Treatment for Depression. JAMA Psychiatry 78, 337. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2020.3794

Cash, R.F.H., Dar, A., Hui, J., De Ruiter, L., Baarbé, J., Fettes, P., Peters, S., Fitzgerald, P.B., Downar, J., Chen, R., 2017. Influence of inter-train interval on the plastic effects of rTMS. Brain Stimulation 10, 630–636. https://doi.org/10.1016/j.brs.2017.02.012

Cash, R.F.H., Zalesky, A., 2024. Personalized and Circuit-Based Transcranial Magnetic Stimulation: Evidence, Controversies, and Opportunities. Biological Psychiatry 95, 510–522. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.11.013

Cole, E.J., Phillips, A.L., Bentzley, B.S., Stimpson, K.H., Nejad, R., Barmak, F., Veerapal, C., Khan, N., Cherian, K., Felber, E., Brown, R., Choi, E., King, S., Pankow, H., Bishop, J.H., Azeez, A., Coetzee, J., Rapier, R., Odenwald, N., Carreon, D., Hawkins, J., Chang, M., Keller, J., Raj, K., DeBattista, C., Jo, B., Espil, F.M., Schatzberg, A.F., Sudheimer, K.D., Williams, N.R., 2022. Stanford Neuromodulation Therapy (SNT): A Double-Blind Randomized Controlled Trial. AJP 179, 132–141. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2021.20101429

Cole, E.J., Stimpson, K.H., Bentzley, B.S., Gulser, M., Cherian, K., Tischler, C., Nejad, R., Pankow, H., Choi, E., Aaron, H., Espil, F.M., Pannu, J., Xiao, X., Duvio, D., Solvason, H.B., Hawkins, J., Guerra, A., Jo, B., Raj, K.S., Phillips, A.L., Barmak, F., Bishop, J.H., Coetzee, J.P., DeBattista, C., Keller, J., Schatzberg, A.F., Sudheimer, K.D., Williams, N.R., 2020. Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy for Treatment-Resistant Depression. AJP 177, 716–726. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.19070720

Cole, J., Sohn, M.N., Harris, A.D., Bray, S.L., Patten, S.B., McGirr, A., 2022. Efficacy of Adjunctive D -Cycloserine to Intermittent Theta-Burst Stimulation for Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 79, 1153. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2022.3255

50 pacientes, iTBS com Fig8 em Beam F3, 600 pulsos, 80% MT, 20 sessões em 4 semanas, precedidade por D-cicloserina apenas nas primeiras 10 sessões - por receio de que cursos mais prolongados de D-cicloserina pudessem ter efeito oposto de atenuar plasticidade "concern that repeated pairings of DCS and iTBS could engage homeostatic mechanisms, occlude plasticity, and potentially decrease treatment efficacy based on (1) our own data in healthy individuals in which it blunted iTBS motor plasticity (Selby et al., 2019) (2) inconsistent data from previous healthy motor plasticity studies (J. Wrightson, PhD, personal communication, August 19, 2022), and (3) ex vivo slice physiology indicating NMDA-receptor internalization with glycine or D-serine."

Cui, H., Ding, H., Hu, L., Zhao, Y., Shu, Y., Voon, V., 2024. A novel dual-site OFC-dlPFC accelerated repetitive transcranial magnetic stimulation for depression: a pilot randomized controlled study. Psychol. Med. 54, 3849–3862. https://doi.org/10.1017/S0033291724002289

Fernandes, B.S., Williams, L.M., Steiner, J., Leboyer, M., Carvalho, A.F., Berk, M., 2017. The new field of ‘precision psychiatry.’ BMC Med 15, 80. https://doi.org/10.1186/s12916-017-0849-x

Fox, M.D., Buckner, R.L., White, M.P., Greicius, M.D., Pascual-Leone, A., 2012. Efficacy of Transcranial Magnetic Stimulation Targets for Depression Is Related to Intrinsic Functional Connectivity with the Subgenual Cingulate. Biological Psychiatry 72, 595–603. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.04.028

Mir-Moghtadaei, A., Siddiqi, S.H., Mir-Moghtadaei, K., Blumberger, D.M., Vila-Rodriguez, F., Daskalakis, Z.J., Fox, M.D., Downar, J., 2022. Updated scalp heuristics for localizing the dorsolateral prefrontal cortex based on convergent evidence of lesion and brain stimulation studies in depression. Brain Stimulation 15, 291–295. https://doi.org/10.1016/j.brs.2022.01.013

Nettekoven, C., Volz, L.J., Leimbach, M., Pool, E.-M., Rehme, A.K., Eickhoff, S.B., Fink, G.R., Grefkes, C., 2015. Inter-individual variability in cortical excitability and motor network connectivity following multiple blocks of rTMS. NeuroImage 118, 209–218. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.06.004

Nong, Y., Huang, Y.-Q., Ju, W., Kalia, L.V., Ahmadian, G., Wang, Y.T., Salter, M.W., 2003. Glycine binding primes NMDA receptor internalization. Nature 422, 302–307. https://doi.org/10.1038/nature01497

Selby, B., MacMaster, F.P., Kirton, A., McGirr, A., 2019. d-cycloserine blunts motor cortex facilitation after intermittent theta burst transcranial magnetic stimulation: A double-blind randomized placebo-controlled crossover study. Brain Stimulation 12, 1063–1065. https://doi.org/10.1016/j.brs.2019.03.026

Siddiqi, S.H., Schaper, F.L.W.V.J., Horn, A., Hsu, J., Padmanabhan, J.L., Brodtmann, A., Cash, R.F.H., Corbetta, M., Choi, K.S., Dougherty, D.D., Egorova, N., Fitzgerald, P.B., George, M.S., Gozzi, S.A., Irmen, F., Kuhn, A.A., Johnson, K.A., Naidech, A.M., Pascual-Leone, A., Phan, T.G., Rouhl, R.P.W., Taylor, S.F., Voss, J.L., Zalesky, A., Grafman, J.H., Mayberg, H.S., Fox, M.D., 2021. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nat Hum Behav 5, 1707–1716. https://doi.org/10.1038/s41562-021-01161-1

Teo, J.T.H., Swayne, O.B., Rothwell, J.C., 2007. Further evidence for NMDA-dependence of the after-effects of human theta burst stimulation. Clinical Neurophysiology 118, 1649–1651. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2007.04.010

Tiksnadi, A., Murakami, T., Wiratman, W., Matsumoto, H., Ugawa, Y., 2020. Direct comparison of efficacy of the motor cortical plasticity induction and the interindividual variability between TBS and QPS. Brain Stimulation 13, 1824–1833. https://doi.org/10.1016/j.brs.2020.10.014

Vaughn, D.A., Marino, B., Engelbertson, A., Dojnov, A., Weiss, N., Vila-Rodriguez, F., Nanos, G., Downar, J., 2024. Real-world effectiveness of a single-day regimen for transcranial magnetic stimulation using Optimized, Neuroplastogen-Enhanced techniques in Depression (ONE-D). https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5679327/v1

Wada, M., Nakajima, S., Taniguchi, K., Honda, S., Mimura, Y., Takemura, R., Thorpe, K.E., Tsugawa, S., Tarumi, R., Moriyama, S., Arai, N., Kitahata, R., Uchida, H., Koike, S., Daskalakis, Z.J., Mimura, M., Blumberger, D.M., Noda, Y., 2025. Effectiveness of sequential bilateral repetitive transcranial stimulation versus bilateral theta burst stimulation for patients with treatment-resistant depression (BEAT-D): A randomized non-inferiority clinical trial. Brain Stimulation 18, 25–33. https://doi.org/10.1016/j.brs.2024.12.1474

Williams, N.R., Sudheimer, K.D., Bentzley, B.S., Pannu, J., Stimpson, K.H., Duvio, D., Cherian, K., Hawkins, J., Scherrer, K.H., Vyssoki, B., DeSouza, D., Raj, K.S., Keller, J., Schatzberg, A.F., 2018. High-dose spaced theta-burst TMS as a rapid-acting antidepressant in highly refractory depression. Brain 141, e18–e18. https://doi.org/10.1093/brain/awx379